Бенедет Куфари
-
Допаминът: Универсален невротрансмитер с ключова роля за мозъка и тялото
-
Химична структура и биосинтеза
-
Основни допаминергични пътища в мозъка
-
Физиологични функции на допамина
-
Допаминови рецептори
-
Допамин и психично здраве
-
Допамин и неврологични разстройства
-
Допамин в периферията
Допаминът: Универсален невротрансмитер с ключова роля за мозъка и тялото
Допаминът е универсален катехоламин, който функционира както като невротрансмитер, така и като невромодулатор в тялото. В централната нервна система (ЦНС) допаминът регулира настроението, мотивацията и възнаграждението, в допълнение към съществената си роля за двигателния контрол. Неговите вазодилататорни ефекти се проявяват предимно в периферните тъкани чрез специфични подтипове на допаминовите рецептори.
Химична структура и биосинтеза
Въпреки че допаминергичните неврони представляват по-малко от 1% от клетъчните подтипове в мозъка, допаминът въплъщава приблизително 80% от катехоламините в ЦНС, въпреки че тази цифра е приблизителна и може да варира в зависимост от методите на измерване.
Допаминът е катехоламин, който се синтезира предимно от допаминергични неврони, разположени в черната субстанция (substantia nigra) и вентралната тегментална област (VTA) на мозъка, където този химически пратеник функционира предимно като невротрансмитер. Хипоталамусът и ентералната нервна система на стомашно-чревния тракт също произвеждат малки количества допамин.
Синтезът на допамин започва с превръщането на тирозин в L-дихидроксифенилаланин (L-DOPA) от ензима тирозин хидроксилаза. L-DOPA впоследствие се превръща в допамин чрез дихидроксифенилаланин (DOPA) декарбоксилаза.
Основни допаминергични пътища в мозъка
Substantia nigra в мозъка е дом на приблизително 135 000 допаминергични неврони, въпреки че броят им зависи от вида и метода, 35 000 от които присъстват във вентралната тегментална област (VTA). Освобождаването на допамин може да бъде допълнително категоризирано като фазично или тонизиращо:
- Фазичното освобождаване на допамин води до бързо и преходно повишаване на нивата на допамин.
- Тоничното освобождаване на допамин е по-мек и по-малко интензивен отговор.
Допаминергичната система се състои от четири функционално и анатомично взаимосвързани пътя, включително:
- мезолимбични
- нигростриатални
- мезокортикални
- тубероинфундибуларни
Мезолимбичен път Произхождащ от VTA, мезолимбният път се проектира към амигдалата, пириформната кора, латералните септални ядра и прилежащото ядро (NAc). Първичните подсилващи освобождаването на допамин могат да включват храна и секс; Въпреки това, «неестествените награди» като алкохол, наркотици и хазарт също могат да улеснят мощното освобождаване на допамин.
Мезокортикален път Мезокортикалният път произхожда от VTA и се проектира към фронталната кора и септохипокампалната област. Основните функции на мезокортикалния път включват модулиране както на когнитивното, така и на емоционалното поведение.
Нигростриатален път Допаминергичните сигнали се предават от substantia nigra през нигростриаталната пътека, за да достигнат до стриатума на предния мозък. Въпреки че нигростриаталната пътека участва предимно в координацията на движението, освобождаването на допамин през този път също влияе върху познанието и сензорната обработка, включително слуховата дискриминация.
Дегенерацията на невроните в substantia nigra pars compacta, отличителна черта на болестта на Паркинсон, намалява освобождаването на допамин в стриатума, като по този начин нарушава нормалната функция както на преките, така и на индиректните допаминови пътища.
Тубероинфундибуларен път Произхождащ от дъговидното ядро на хипоталамуса, тубероинфундибуларният път в крайна сметка достига до предната хипофизна жлеза, за да инхибира секрецията на пролактин. В резултат на това тубероинфундибуларният път регулира различни невроендокринни функции, включително производството на мляко в млечните тъкани и реакциите на стрес.
Физиологични функции на допамина
Допаминът е ключов невротрансмитер, участващ в:
- двигателния контрол
- модулацията на настроението и емоционалния отговор
- когнитивните функции, включително вниманието, ученето и паметта
Допаминът също проявява невроендокринна активност чрез регулирането на нивата на пролактин.
Нарушенията в допаминовия път, от неговия синтез и освобождаване до свързване на рецепторите и обратно поемане, са замесени в няколко невропатологични състояния. При болестта на Паркинсон, например, постепенната дегенерация на невроните, произвеждащи допамин в средния мозък, води до треперене, скованост и бавно движение.
Допаминови рецептори
Допаминергичните рецептори могат да бъдат допълнително характеризирани като авторецептори или хетерорецептори:
- Докато авторецепторите са разположени в същата клетка, която е освободила допамина.
- Хетерорецепторите присъстват в съседните неврони или целевите клетки.
В допълнение към местоположението, допаминергичните рецептори могат да бъдат класифицирани и по тяхната функция:
- D1-подобните рецептори (D1 и D5) активират Gs сигналния път за повишаване на нивата на цикличен аденозин монофосфат (cAMP).
- За сравнение, D2-подобните рецептори (D2, D3 и D4) се свързват с Gi инхибиторни протеини, като по този начин инхибират аденилил циклазата, за да намалят производството на cAMP.
Забележително е, че D2-подобни рецептори имат от 10 до 100 пъти по-голям афинитет към допамин от D1-подобните рецептори.
Допамин и психично здраве
Нерегулираната допаминова активност е замесена в променено настроение, познание и поведенчески симптоми при шизофрения, някои от които включват халюцинации, заблуди и когнитивно увреждане. В резултат на това допаминовите D2 рецептори са основна цел на много антипсихотични лекарства.
Някои пациенти с шизофрения са диагностицирани с резистентна на лечение шизофрения (TRS), която може да възникне поради анормална активност на допаминовите рецептори, пресинаптичен синтез и освобождаване на допамин и/или постсинаптична невротрансмисия. Доказателствата за повишена плътност на D2 рецепторите при TRS са смесени и могат да варират в зависимост от мозъчния регион, потенциално ограничавайки ефективността на конвенционалните D2 антагонисти.
Хроничният стрес увеличава възпалението в цялото тяло, включително допаминергичните пътища в мозъка. Анхедония, свързано със стреса психологическо състояние, при което засегнатият индивид не е в състояние да изпита удоволствие, е продукт на хроничен стрес и увеличава риска от пристрастяване и депресия. Продължителната дисрегулация може да доведе до «анти-наградно» състояние на мозъка, характеризиращо се с намалена чувствителност към естествени награди и повишена уязвимост към натрапчиво поведение.
Механизмите, свързани с възнаграждението, обясняват защо хората търсят първоначално положителни стимули отново и отново и защо това в крайна сметка може да доведе до натрапчиво поведение и зависимости, които представляват заплаха за психичното здраве.
Допамин и неврологични разстройства
В допълнение към типичните двигателни симптоми, свързани с болестта на Паркинсон, намалената когнитивна гъвкавост се дължи и на променените модели на предаване на допамин. Когато допаминовите вериги в медиалната префронтална кора (mpFC) и NAc са засегнати, могат да възникнат анхедония, апатия и намалено целенасочено поведение.
Настоящите оценки показват, че до 10% от общото възрастно население в Европа и Северна Америка е засегнато от синдром на неспокойните крака, състояние, характеризиращо се с неустоимо безпокойство и желание за движение на краката, особено през нощта. Докато синдромът на неспокойните крака е свързан както с дефицит на желязо в мозъка при генетично податливи индивиди, така и с дисфункция на допаминергичната система, потенциално включваща пресинаптично хипердопаминергично състояние, при други популации пациенти.
Болестта на Хънтингтън е автозомно-доминантно заболяване, което се причинява от разширяването на CAG тринуклеотидни повторения в гена на хънтингтина. Дисфункционалната допаминергична невротрансмисия при болестта на Хънтингтън допринася за психиатрични симптоми като депресия, апатия, раздразнителност и агресия, както и подобни на паркинсонизъм характеристики.
Допамин в периферията
Извън ЦНС значителни количества допамин се произвеждат в стомашно-чревния тракт, далака, панкреаса, белите дробове, черния дроб, сърдечно-съдовата система, бъбреците, костите и съединителната тъкан. В плазмата по-голямата част от допамина циркулира в сулфоконюгирана форма и действа предимно като локален автокринен/паракринен сигнал, а не като системен хормон.
- В повечето периферни тъкани D2-подобните рецептори имат противовъзпалителни и антифиброзни свойства.
- D1-подобните рецептори регулират оксидативния стрес и инфилтриращата активност на имунните клетки.
В стомашно-чревния тракт допаминът смекчава възпалението чрез потискане на интерлевкин 1β (IL-1β), IL-6, фактор на туморна некроза α (TNF-α) и NLRP3 инфламазоми. Тези ефекти могат да бъдат специфични за тъканите и зависят от концентрацията на допамин и активирането на подтипа на рецепторите. Противовъзпалителните ефекти на допамина в червата, черния дроб и панкреаса са от решаващо значение за защитата на тези органи от нараняване.
Алвеоларните епителни и белодробни невроендокринни клетки тип II в белите дробове синтезират допамин, като D1- и D2-подобни рецептори се експресират в белодробните артерии. Вазодилататорните ефекти на допамина се използват за лечение на бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест.
